Разработка и регистрация лекарственных средств
Архив статей журнала
Введение. Применение метода механохимического синтеза для получения твердых дисперсий (ТД) албендазола (АЛБ) позволило увеличить его антигельминтную активность и биодоступность, а также снизить токсичность, в связи с чем актуальным является вопрос разработки состава и технологии доступного отечественного лекарственного препарата на основе ТД АЛБ в рациональной лекарственной форме (ЛФ). Цель. Разработка и фармакотехнологическое исследование суспензии для приема внутрь на основе ТД АЛБ, полученной механохимическим твердофазным синтезом. Материалы и методы. Объектами исследования являлись субстанция АЛБ, сухой экстракт солодки (ЭС) и их ТД, полученные механохимическим твердофазным синтезом в массовом соотношении 1: 5, 1: 10 и 1: 20 при продолжительности механической обработки 2 часа, 8 часов и 16 часов. В качестве вспомогательных веществ использованы вещества, разрешенные для медицинского применения. Исследование растворимости АЛБ из ТД оценивали по содержанию АЛБ в водной среде методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Изучение свойств ТД и полученных ЛФ было проведено в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) XV издания. Результаты и обсуждение. Технологические свойства ТД существенно не изменяются в зависимости от массового соотношения лекарственного вещества (ЛВ) и носителя и времени их механообработки, вследствие чего определяющим фактором выбора оптимальной ТД для разработки ЛФ является значение растворимости АЛБ в воде. Использование метода влажного гранулирования и добавление к ТД наполнителя, стабилизатора и консерванта позволяет получить порошки для приготовления суспензии с удовлетворительными технологическими характеристиками. Заключение. В ходе исследования были изучены технологические характеристики ТД АЛБ с ЭС, полученных механохимическим твердофазным синтезом, а также определена оптимальная ТД с точки зрения наибольшей растворимости АЛБ в воде. Были подобраны вспомогательные вещества, разработан состав суспензии, восстановленной из гранул ТД АЛБ, с оптимальными технологическими параметрами. Проведены фармакотехнологические исследования суспензий на основе ТД АЛБ.
Введение. Современная фармацевтическая разработка позволяет внедрять в практику все больше новых систем и форм доставки активных компонентов лекарственных средств, усиливающих эффективность их действия по сравнению с традиционными подходами. Современный ритм жизни, обуславливающий зачастую неправильное питание и дисбаланс поступления микронутриентов, приводит к необходимости потребления дополнительных их доз в виде различных аптечных препаратов. Достаточно привлекательными для внедрения в фармацевтическую практику в последние годы становятся спреевые формы витаминов и микроэлементов. Такие готовые формы отличаются доступностью производства, простотой использования, легкостью дозирования и достаточно высокой биодоступностью как у здоровых пациентов, так и лиц, имеющих заболевания желудочно-кишечного тракта и прочие проблемы, связанные с потреблением и усваиванием пищи.
Текст. Доставка лекарств через слизистую оболочку полости рта привлекает все больше внимания из-за ее потенциальных преимуществ по сравнению с другими способами введения. До недавнего времени этот путь рассматривался преимущественно для местного применения, однако в последние годы неуклонно растет количество разработок, связанных с использованием полости рта в качестве портала для доставки активных компонентов лекарственных средств, витаминов и микроэлементов в системный кровоток. Различными научными и клиническими коллективами разработаны и исследованы разнообразные формы оральных препаратов для сублингвального и трансбуккального введения. Особый интерес среди них представляют спреевые формы, как наиболее экономически оправданные и удобные в применении. Наибольший спектр таких разработок касается витамина D и В12, что обусловлено, с одной стороны, наиболее острой проблемой их недостаточности и дефицита среди населения планеты, с другой – низкой биодоступностью, на показатели которой негативно может влиять пищевой рацион, состояние здоровья ЖКТ и прочие факторы. Другие микронутриенты, такие как тиамин, ниацин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, кофермент Q и железо, также исследуются и выводятся на рынок в виде оральных спреев для сублингвального применения.
Заключение. Имеющиеся на сегодняшний день результаты разработки и сравнительного анализа оральных форм микронутриентов, в частности данные рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствуют об эффективности сублингвального пути введения, которая либо сопоставима, либо превосходит эффективность традиционных путей доставки.
Введение. В последнее десятилетие пептиды с молекулярной массой менее 5 кДа используется в медицине и биотехнологии для лечения различных заболеваний. Химический синтез пептидов имеет ограничения, такие как низкий выход и эффективность синтеза, сложность масштабирования. Альтернативой является использование Escherichia coli. Разработка эффективной технологии синтеза пептидов остается актуальной задачей в связи с низкой продуктивностью штаммов-продуцентов. Цель. Разработка высокоэффективных штаммов Escherichia coli BL21, экспрессирующих терапевтические пептиды молекулярной массой менее 5 кДа, и технологии их культивирования. Материалы и методы. Генетические конструкции получили с использованием рестриктазно-лигазного метода, подлинность подтвердили секвенированием по Сенгеру. Технологию культивирования разработали с использованием подхода Design of experiments. Валидацию условий культивирования проводили в биореакторе Biostat B. Гибридные белки очищали методом металл-хелатной хроматографии, целевые пептиды получали гидролизом с помощью ULP-протеазы. Количественное содержание целевого белка определяли капиллярным электрофорезом, подлинность белка – ВЭЖХ-МС и косвенным неконкурентным ИФА. Результаты и обсуждение. В ходе исследований разработаны высокоэффективные штаммы-продуценты пептидов и оптимальные условия культивирования: рН – 7,5 ± 0,5, температура культивирования – 37 °C, оптическая плотность индукции – 2,7 ± 0,3, концентрация ИПТГ – 0,05 мМ. Продуктивность штаммов-продуцентов достигла 4,82 ± 0,05 г/л. Получены образцы очищенных пептидов. Заключение. Разработанная технология позволяет получить пептиды с высоким выходом, не описанным ранее исследователями. Практическая значимость данной работы заключается в возможности применения данной технологии для получения пептидов с различными физико-химическими свойствами.
Введение. Поиск новых противоопухолевых агентов среди растений местной флоры является одним из вариантов расширения существующего перечня химиотерапевтических лекарственных средств. Перспективным источником таких агентов может являться инвазивный и сорный вид для территории Республики Беларусь и Российской Федерации – борщевик Сосновского. Данный вид содержит кумарины, для которых установлены противоопухолевые свойства, поэтому борщевик Сосновского может считаться перспективным сырьевым источником данных биологически активных веществ. Цель. Изучить цитостатический эффект извлечений из травы, соцветий и корней борщевика Сосновского на культурах опухолевых клеток in vitro. Материалы и методы. Объект исследования – воздушно-сухие трава и соцветия, заготовленные в период цветения, и корни, собранные в период отмирания надземной части, борщевика Сосновского. Получали водно-спиртовые извлечения, из которых отгоняли растворитель, полученный сухой остаток растворяли в фосфатно-солевом буфере с рН 7,4. Идентификацию и количественное определение кумаринов проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Противоопухолевый (цитостатический) эффект in vitro изучали на следующих культурах клеток: карциномы легкого А549, аденокарциномы предстательной железы РС-3, меланомы кожи MeWo, аденокарциномы шейки матки Hela и иммортализованных фибробластов крайней плоти BjhTERT. Оценку жизнеспособности клеток выполняли в условиях МТТ-теста на планшетном спектрофотометре. Контроль метаболической активности осуществляли при помощи 4,5-диметилтиазолли-2-ил-2,5-дифенилтетразолия бромида. Формировали отрицательный контроль (буфер), контроль роста клеток, положительный контроль (доксорубицин) и исследуемые пробы. Результаты и обсуждение. Извлечения из травы борщевика Сосновского проявляли статистически значимый цитостатический эффект в отношении линий опухолевых клеток А549, РС-3, Hela и MeWo; из корней и соцветий – в отношении линий клеток Hela и MeWo. Цитостатический эффект зависел от концентрации кумаринов в пересчете на ксантотоксин. Извлечения из травы оказывают цитостатическое действие на нормальные клетки BjhTERT; корни и соцветия значимо не влияют на их рост. Цитостатический эффект извлечений из травы борщевика Сосновского в отношении клеток линий А549 и РС-3 превосходил, в отношении клеток линий MeWo и BjhTERT сопоставим с доксорубицином. При сравнении полуэффективных концентраций выявлено, что все изученные извлечения вызывают подавление роста в более низких концентрациях, то есть имеют более высокую активность по сравнению с доксорубицином. Извлечения из травы сильнее подавляют рост клеток линии А549; из корней и соцветий – Hela.
Заключение. Трава, корни и соцветия борщевика Сосновского обладают выраженным цитостатическим эффектом in vitro, что делает целесообразным дальнейшее изучение данного растения в рамках выделения кумаринов и установления механизмов влияния на рост опухолевых клеток в сравнении с нормальными.
Введение. Разработка методик анализа новых потенциально активных фармацевтических веществ является важной частью стандартизации субстанций. Комплексный подход к подтверждению структуры вещества является особо важным при возможности существования вещества в разных таутомерных формах, так как свойства вещества могут изменяться в зависимости от таутомерии, влияя в том числе на фармакологическую активность.
Цель. Целью нашего исследования являлось определение таутомерного состава потенциально активной фармацевтической субстанции 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она в твердом состоянии и растворе для последующей разработки его лекарственной формы и определения биодоступности.
Материалы и методы. Объектом исследования являлась субстанция 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин- 4(3Н)-она. Для подтверждения структуры снимали спектры: инфракрасный на приборе PerkinElmer Spectrum 3 (PerkinElmer Inc., США) в области частот от 4000 до 400 см –1, ядерного магнитного резонанса 1 H и 13 C на импульсном широкополосном спектрометре Bruker AM-500 (400 и 100 МГц) (Bruker, Германия) в растворителе ДМСО-d 6, ультрафиолетовый с помощью СФ-2000 (ООО «ОКБ Спектр», Россия) в области длин волн 250–400 нм; а также была проведена высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС).
Результаты и обсуждение. Особенностью гидроксипроизводных пиримидина является наличие таутомерных форм, которые могут влиять как на физико-химические свойства вещества, так и на его фармакологическую активность. В ходе исследования было обнаружено, что в твердом состоянии 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он находится в равновесии между дикето-формой и енольной, а при растворении вещества в диметилсульфоксиде (ДМСО) преобладающей формой является енольная. Методом ВЭЖХ-МС/МС подтверждена чистота. Заключение. Методами ИК- и ЯМР-спектроскопии была подтверждена структура 5-бутил-6-гидрокси-2,3- дифенилпиримидин-4(3Н)-она. Получены УФ-спектры, а также для исключения возможного поглощения ультрафиолетового излучения примесями была проведена ВЭЖХ-МС/МС.
В четвертой части статьи перечислены основные лекарственные формы, производимые специалистами Аптекарского приказа. Особый интерес представляет анализ документов, впервые опубликованных К. С. Худиным, которые датируются серединой XVII в. В них приведены наименования лекарственных средств, приготовленных аптекарями и алхимистами из растительного и минерального сырья, а также сведения о принятии этих препаратов (водок, масел, мазей, пластырей, сахаров, сиропов, «конфект», бальзамов и прочее) дьяками Аптекарского приказа.